Novel GC-rich DNA binding compounds generated by metabolic engineering of the mithramycin biosynthetic pathway in "Streptomyces argillaceus" : characterization of anti-transcriptional and anti-cancer activity

Les buts généraux étaient d'identifier de nouveaux analogues de la mithramycine, MTM, un acide auréolique déjà connu pour ses activités anti-tumorales, aux propriétés pharmacologiques et toxicologiques améliorées, et d'examiner les effets et le mécanisme d'action de ces composés dans les cellules cancéreuses et normales. L'activité anti-tumorale de la MTM dépend de sa capacité à se lier à des séquences de l'ADN riches en GC. Nous avons créé différents analogues par biosynthèse. Nos études ont montré que l'un deux, la SDK, est un inhibiteur de la transcription dépendant du Sp1 beaucoup plus puissants que la MTM. La capacité de la SDK de moduler rapidement l'expression de plusieurs gènes impliqués dans des fonctions cellulaires typiques du cancer et à des doses faibles est une caractéristique intéressante qui pourrait être exploitée pour des applications thérapeutiques dans le domaine du cancer et d'autres maladies